Qui sont les métaboliseurs lents ?

Ce chiffre de 5 à 10 % ne compte pas les personnes les personnes âgées, dont le métabolisme naturel et normal diminue comme vu précédemment, ne compte pas les personnes ayant une insuffisance hépatique ou rénale ou toute autre maladie diminuant le métabolisme hépatique, ne compte pas non plus les personnes prenant plusieurs médicaments, lesquelles auront souvent aussi des concentrations trop importantes du fait de la concurrence enzymatique.  

Sachant par ailleurs que 20 % des français se voient prescrire des psychotropes, et que donc 10 % d'entre eux au bas mot sont susceptibles de ne pas supporter les doses de référence standardisées, lesquelles sont administrées la plupart du temps sans connaissance de leur spécificité - les doses "standard" étant indiquées par les fabricants pour des personnes "standard" - alors on est en mesure d'imaginer les répercussions que la prescription aveugle peut avoir sur 150.000 métaboliseurs lents : le résultat à rapprocher des quelques 20.000 à 30.000 décès (selon les sources) pour causes iatrogènes chaque année dans notre pays.

Une origine génétique établie : les variants du cytochrome CYP-2D6

Pour ce qui est des psychotropes, l'un des enzymes qui nous intéresse est le CYP-2D6, qui appartient à la famille des "cytochromes P450" (abbréviation: CYP). Cette famille d'enzymes cytochromes P450 catalyse l'oxydation ou la réduction de substances lipophiles endogènes (stéroïdes, acides gras, biliaires, prostaglandines) et exogènes (médicaments), les transformant en produits plus polaires, (hydrophiles), facilitant ainsi leur élimination dans les urines.

CYP2D6 a ceci de particulier qu'il métabolise 25 % des médicaments que l'on trouve sur le marché, alors qu'il ne représente qu'une minorité des CYP (2 %). Mais la plupart des psychotropes font partie de ces médicaments (tableau 1), ce qui fait que nous sommes très concernés par la question des métaboliseurs lents.

CYP2D6, en outre, est sujet à un polymorphisme génétique monogénique : monogénique car un seul gène codant (situé sur le bras long du chromosome 22 (22q13,1) (2)), peut avoir, suivant les individus, des variations ou défauts qui sont les uniques responsables du polymorphisme. Polymorphisme signifie qu'il y a des les variantes de l'enzyme CYP2D6, ou des carences, responsables d'une activité altérée ou au contraire suractive du métabolisme.

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Comment savoir si l'on est métaboliseur lent ?

Il y a statistiquement une chance sur 10 que vous soyez métaboliseur lent, moins pour les personnes d'autres origines ethniques que "caucasienne" (1).

Si vous prenez un seul des psychotropes indiqué comme "substrat" ou "inhibiteur" dans le tableau 1, suivez notre recommandation générale - valable pour tous les psychotropes et toutes les personnes - de faire mesurer régulièrement votre concentration sanguine. Insistez car certains médecins ou psychiatres croient encore, ou feignent de croire qu'il suffit de prescrire une "dose dans la fourchette" pour que la concentration soit "normale". Leurs sacro-saints "protocoles" appris par coeur ne prévoient pas de mesurer la concentration de tous les produits, et ils ne le font généralement que pour le peu de produits pour lesquels la mesure est obligatoire : lithium, clozapine, etc.

Si vous ressentez fortement les effets secondaires en prenant un seul de ces produits "substrat" ou "inhibiteur", les chances que vous soyez "métaboliseur lent" grimpent à 44 %. Et il est possible que vous soyez en "surdosage" alors que vous prenez une dose "normale". Dans ce cas la mesure de concentration est indispensable : si votre concentration est trop élevée alors qu'aucune autre raison n'est là pour expliquer ce phénomène (âge, prise concomitante d'un autre substrat ou inhibiteur, insuffisance hépatique, ...), alors vous êtes probablement un métaboliseur lent.

Si en diminuant la dose sous la dose minimale "standard", vous refaites une analyse de concentration qui montre que votre concentration, elle, redevient "standard", alors vous métabolisez lentement.

Il existe aussi des tests génétiques : un simple screening des allèles défectueuses du chromosome 22 permet de détecter 95 % à 99 % des cas de métaboliseurs lents européens (1). Ces tests sont dispensés dans 29 laboratoires pharmacogénétiques en France, et un en Belgique, dont la liste est donnée ci-dessous.