I. Histoire et efficacité de l'Effexor-venlafaxine sur le trouble dépressif majeur

Le dossier initial

Les documents soumis à la FDA pour la première autorisation de l'Effexor (NDA 020151), et les études de la FDA, ne sont pas ou plus disponibles :



Liste des documents officiels de la FDA sur l'Effexor à libération immédiate (12)

Le dossier de 1997

Wyeth a soumis un nouveau dossier pour la préparation à libération prolongée, Effexor XR (ou "ER" initialement). Le laboratoire proposa de réévaluer l'incidence des effets secondaires, estimant que la nouvelle formule était moins nocive que la précédente. 3 études furent soumises à la FDA, portant autant sur l'efficacité que sur les effets secondaires. La revue de ces études a été publiée par la FDA (8).



L'étude #208

Ses résultats sur l'échelle HAMD n'ont jamais été publiés. Elle visait à mesurer l'évolution pendant 12 semaines de 257 personnes en dépression (score HAMD-21 > 20 au départ), dont 85 sous Effexor XR, 91 sous placebo et 81 sous Effexor IR à libération immédiate. La FDA a du réanalyser les résultats en faisant exclusion d'un des centres pour cause de condamnation du chargé d'étude et de l'un de ses collègues pour détournement de fonds de recherche. Le compte-rendu de la FDA proclame un avantage "fort" pour l'Effexor XR par rapport au placebo, mais ne donne aucun chiffre de diminution comparée du score global HAMD-21, pourtant critère annoncé comme primaire, entre les trois groupes. Les nombreux abandons (42% pour l'Effexor XR, 53% pour le placebo, 52% pour l'Effexor IR) furent intégrés aux résultats statistiques par la méthode LOCF. Pour l'Effexor XR, 78% des abandons étaient dus aux effets indésirables, ce que le laboratoire indique indirectement : si 11% d'abandons sur les 257 personnes sont dus aux effets indésirables sous Effexor XR, ceci fait donc 28 personnes pour les 36 abandons sous Effexor XR, déclarés par ailleurs, soit 78%.  

Il est intéressant de noter que 89% des personnes sous Effexor XR prenaient en parallèle un autre médicament, principalement des analgésiques, et, pour ceux ayant des difficultés d'endormissement, de l'hydrate de chloral (hypnotique ancien, très toxique, non approuvé par la FDA), jusqu'à 1000mg.
Ces simples co-prescriptions questionnent fortement la validité des résultats l'étude, sachant que l'insomnie, ainsi que différents types de douleurs, sont à la fois des symptômes de la dépression et des effets indésirables bien connus de la plupart des antidépresseurs de l'époque.



Extrait de l'analyse par la FDA de l'étude de phase III #208 de l'Effexor XR par le laboratoire Wyeth, 1997.  (8)


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L'étude #209

Ses résultats sur l'échelle HAMD n'ont jamais été publiés. Elle visait à mesurer l'évolution pendant 8 semaines de 191 personnes en dépression (score moyen HAMD-21 = 24,5), dont 91 sous Effexor XR (doses ajustables entre 75mg et 225mg) et 100 sous placebo. Le compte-rendu de la FDA constate un avantage "peu significatif" pour l'Effexor XR par rapport au placebo à 8 semaines, mais, considérant l'avantage plus important à 4 ou 6 semaines en données corrigées et intégrant les abandons, conclut à un avantage significatif pour l'Effexor XR.

Les nombreux abandons (34% pour l'Effexor XR, 49% pour le placebo) furent intégrés aux résultats statistiques par la méthode LOCF. Pour l'Effexor XR, 67% des abandons étaient dus aux effets indésirables (11% de 191 par rapport à 31 abandons).

Fait notable, 56% des personnes de chaque groupe prenaient également des analgésiques, et 33% des personnes du groupe venlafaxine prirent en parallèle des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ces simples co-prescriptions questionnent fortement la validité des résultats de l'étude, sachant que les différents types de douleurs sont à la fois des symptômes de certaines dépressions, et des effets indésirables parmi les plus fréquents des antidépresseurs.

La FDA constata que les résultats sans correction statistique étaient peu cohérents (8), et retint la version corrigée statistiquement LOCF pour constater un "net avantage" pour l'Effexor, sans toutefois publier les chiffres.



L'étude #367

Ses résultats sur l'échelle HAMD n'ont jamais été publiés. Elle visait à mesurer l'évolution pendant 8 semaines de 323 personnes en Europe, en dépression moyenne à sévère (score HAMD-21 supérieur à 20), dont 83 sous Effexor 75mg, 78 sous Effexor 150mg, 82 sous placebo, et 80 sous paroxetine 20mg.

Là encore, les abandons sous Effexor étaient très nombreux (36% des personnes sous 75mg et 38% des personnes sous 150mg), la raison étant les effets secondaires pour la grande majorité. Le chiffre annoncé à ce sujet par le laboratoire est incohérent : si comme annoncé, 12 % de la totalité de la population totale de 323 personnes, ont abandonné pour cause d'effets secondaires trop importants sous 150mg, alors cela fait 39 personnes, soit plus que le nombre déclaré de 30 abandons sous Effexor 150mg.

Plus de la moitié des personnes eurent recours à d'autres médicaments pendant l'étude, et pour 40% à 45% des personnes, il s'agissait de l'hydrate de chloral (hypnotique ancien, très toxique) et de zolpidem (z-benzodiazépine hypnotique), pour "permettre de dormir".  Cette médication destinée à contrer les effets secondaires de l'antidépresseur aurait dû disqualifier en totalité l'étude, d'autant que la prise de produits psychoactifs était un critère d'exclusion au départ de l'étude. Pourtant la FDA soutiendra que ceci était sans effet sur les résultats :



Extrait de l'analyse par la FDA de l'étude de phase III #367 de l'Effexor XR par le laboratoire Wyeth, 1997.  (8)


Au niveau de l'efficacité, la FDA conclut qu'il n'y avait aucune différence entre la venlafaxine et le placebo sur aucune des échelles utilisées, de même pour la paroxétine. Elle remarqua que dans deux sites, le taux de réponse était de 100% pour tous les groupes, et que d'autre part, les résultats globaux étaient largement plus élevés que dans les études 208 et 209, bien qu'égaux à ceux du placebo. Elle estima donc que l'étude #367 avait "échoué" et ne la prit pas en compte dans son évaluation, suivie en cela par les autres agences nationales.

Finalement, la FDA approuva l'Effexor en 1993, puis en 1997 pour son conditionnement en libération prolongée, dans l’indication de traitement du trouble dépressif majeur, et fut suivie aussitôt par le monde entier.

Discussion

• Une différence d'un tiers du résultat standardisé entre antidépresseur et placebo est généralement considérée comme probant ; le chiffre d'au mieux 2,5 points ci-dessus, généralement moins, est sous ce seuil et montre une faible efficacité relative.
  
• Le placebo est très efficace dans les troubles dépressifs majeurs. Il serait intéressant de disposer d'études "placebo vs aucun médicament". Avoir une efficacité sensiblement supérieure permet d'accélérer un processus humain de rémission, qui est d'abord fondé sur le soin reçu et perçu comme reçu.  
  
• Le très grand nombre d'abandons en cours d'étude - dans tous les essais de la venlafaxine, et le fait que, lorsque ces abandons sont intégrés au résultat d'efficacité, ce dernier est meilleur (essai #209), tend à suggérer que la venlafaxine serait plus efficace lorsque les effets secondaires sont importants au point de justifier l'abandon. La balance "bénéfice/risques" serait alors plutôt négative.
  
• Certains chercheurs pensent que l'aspect "double-aveugle" est fictif, dans la mesure où la présence de nombreux effets secondaires rend visible le fait de prendre la molécule, et donc peut favoriser une notation subjective positive de son efficacité par le clinicien (biais de mesure). D'autres rappellent que dans l'autre sens, l'effet "nocebo" tend à une déclaration d'effets secondaires amplifiée pour des raisons psychologiques, et de moindre efficacité. Toutefois l'effet "nocebo" joue autant pour la molécule que pour le placebo.
  

Conclusion

Les études #208 et #209, malgré leurs résultats lacunaires et les nombreuses co-prescriptions psychoactives, servent encore aujourd'hui de justification de l'indication de l'Effexor ou de la venlafaxine pour les épisodes dépressifs majeurs, comme relevé dans les notices officielles en France, au Canada et aux USA. (2) (3) (4).

Il est probable que l'avantage standardisé entre l'Effexor ER et le placebo soit sensiblement inférieur à 2,5 points sur l'échelle HAMD-17 qui est la plus couramment utilisée, car les chiffres de 1,5 et 2,5 ont été produits par une nouvelle étude (13), et ont été relayés par Wyeth dans un article sponsorisé pour promouvoir la desvenlafaxine en 2009 (7) par rapport à la venlafaxine mais aussi aux autres antidépresseurs concurrents.

La venlafaxine est donc à peine plus efficace que le placebo, et on ne sait pas si le placebo est efficace en lui-même, où si les améliorations sont dues à l'effet placebo, ou à une rémission naturelle.

Par ailleurs, des études ont établi que l'antidépresseur n'apporte pas plus d'efficacité qu'une psychothérapie de type TCC lorsque la dépression est d'intensité légère à moyenne, et que l'addition d'une psychothérapie de type TCC est utile pour les dépressions sévères (93).